2017年11月,《新英格兰医学杂志》发表来自T.G. Jovin和R.G. Nogueira领衔的DAWN研究结果:发病6~24 h且临床功能缺损与梗死体积不匹配的急性前循环大血管闭塞患者,血管内治疗联合标准药物治疗90天良好预后优于单纯标准药物治疗。DAWN研究结果的出炉在卒中领域引发广泛热议,血管内治疗的时间窗是否会重新定义?时间是否不再是判断进行血管内治疗的唯一标准?是否有其他判断进行血管内治疗的方法?刘新峰教授从以下方面进行回答。

2014年12月~2015年4月,MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND–IA、SWIFT–PRIME、REVASCAT研究结果相继发表:对于发病6 h以内的急性前循环大血管闭塞,血管内介入治疗有效性优于标准药物治疗。2016年THRACE试验也继续证实了这一点。在这场被誉为“卒中治疗的革命”之后,世界各国卒中管理指南推荐发病6 h为血管内治疗的时间窗。6 h的治疗时间窗应运而生。随后,一篇对MR CLEAN的数据分析研究显示,发病后6.3 h内进行血管开通,结果依然有统计学意义。HERMES研究发现,发病7.3 h内进行血管内治疗可获益。DAWN研究表明,即使发病在24 h内,也可获得良好预后。从6 h,到7.3 h,再到24 h,血管内治疗时间窗不断拓宽,人们不禁想问一句:”How long is too long?”

DAWN研究中,血管内治疗组患者的发病时间中位数是12.2 h,血管再通率84%,症状性出血(sICH)6%,90天良好功能预后(mRS 0~2)49%,90天死亡率19%。在此之前,MR CLEAN等五大研究的荟萃分析发现,血管内治疗患者发病时间中位数为195.5 min,血管再通率71%,sICH 4.4%,90天mRS 0~2比例46%,死亡率15.3%。在有效性和安全性方面,DAWN研究同上述时间窗在6 h内的临床试验相似,特别是在良好功能预后方面,DAWN甚至还略高。

真实世界的情况如何呢?北美多中心回顾性研究NASA,样本量354例,发病至腹股沟穿刺时间(OTT)363.4 min,血管再通率72.5%,sICH 9.9%,90天mRS 0~2比例42%,90天死亡率30.2%。国内多中心回顾性研究ACTUAL纳入698例急性前循环大血管闭塞病例,OTT 271.5 min,血管再通率83%,sICH 15.5%,90天mRS 0~2比例43.6%,90天死亡率25.4%。DAWN各项结果普遍优于这两项观察性研究。DAWN研究的治疗时间窗扩大,但依然有49%的患者可通过血管内治疗获益。OTT延长了,但结果却丝毫不处下风,这颠覆了人们既往的认知,时间的作用意义难道消失不见?

时间窗的设定代表超出这段范围,治疗就会变得无效。DAWN研究打破血管内治疗6 h时间窗限制,让人们重新审视时间窗的作用。作为影响结果一个独立变量,时间对预后的独立作用并非想象中那么强大。Nogueira认为,时间只是影响卒中临床结局的众多因素中的一个,时间与独立功能预后的联系并不确定。DEFUSE 2研究纳入发病12 h且灌注弥散成像目标不匹配的病例,并未发现时间和临床结局的联系。Reza Hakimelahi发现,在卒中发病后30 h内,梗死体积与时间并不相关。

既往回顾性研究显示,即使发病时间超过6 h,血管内治疗的安全性有效性也可接受。S. Jung报道了128例发病超过6 h卒中患者,OTT为413(362~1440)min,血管开通率64.8%,sICH发生率3.7%,90天mRS 0~2比例35.2%,90天死亡率26.2%。一项多中心回顾性研究纳入237例发病超过8 h的前循环闭塞的病例,OTT为(15±11.2)h,血管开通率73.84%,颅内出血8.86%,90天mRS 0~2比例为45%,90天死亡率21.5%。DAWN研究中,每2.8人进行血管内治疗,则有1人可达到90天良好独立功能预后。很显然,时间并没有起到决定性的作用,有其他因素在强烈影响结果。

DAWN的成功在于选择了发病超过6 h仍存在半暗带的患者。一般情况下,时间窗范围外,半暗带基本上不会存活,但个体差异的存在,使得在一些人群中,卒中后可挽救的脑组织可存在很长时间。影响半暗带存活的因素很多,包括个体间不同的代谢环境、缺血预处理程度、全身血压和血糖等,都可影响卒中后梗死核心体积的进展,进而影响临床结果。侧支循环对卒中缺血性损伤从可逆到不可逆的进展过程起重要作用,当大血管出现急性闭塞时,侧支循环可提供替代的血液供应路径,影响梗死核心体积和半暗带的大小。研究认为,是侧支循环而非时间对梗死核心体积大小有预测作用。

时间窗的概念不应过于简单化,不能单纯以时间节点作为判断是否进行血管内治疗的依据。Werner Hacke点评DAWN研究时提到,可以用“组织窗”代替通常所认为的6 h“时间窗”,他认为,用组织窗筛查适合血管内治疗的病例,选择作用同时间窗一样可行。使用组织窗判断是否存在存活脑组织,相比单纯的时间窗,更直接,也更精确。这并不意味着时间的作用被否定。毫无疑问,时间就是大脑,必须分秒必争。尽可能缩短发OTT时间,这对于降低并发症改善预后及其重要。

相比静脉溶栓从1995年NINDS研究到2008年EPITHET研究,时间窗艰难地从3 h拓宽到4.5 h,前后耗费13年。血管内治疗从2013年IMS III等三大试验失败,到2015年初MR CLEAN等五大临床试验的集中发表,再到2017年底DAWN研究出炉,发展之快令人惊讶。此外,多个后循环大血管闭塞血管内治疗的研究正在进行之中,血管内介入与标准药物治疗急性基底动脉闭塞的对比研究(BEST)已终止入组,是否与前循环大血管闭塞的疗效一致,其结果不久后将会发表。

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